刘刚/潘安团队Trends in Endocrinology & Metabolism综述丨维生素D与常见慢性疾病研究新进展

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近日，华中科技大学同济医学院公共卫生学院的刘刚教授和潘安教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Trends in Endocrinology & Metabolism发表了题为“Vitamin D and Major Chronic Diseases”的综述。该论文全面总结了维生素D与常见慢性疾病发生风险的最新研究进展，指出了尽管大量观察性研究发现维生素D与常见慢性疾病风险降低存在显著关联，但是随机对照试验发现维生素D对预防常见慢性疾病的作用较为微弱或没有显著效果，并提出这可能是由于维生素D 的作用存在阈值效应，因此需要在维生素D缺乏或不足的人群中开展更多高质量研究，从而明确维生素D对常见慢性疾病发生发展的作用。华中科技大学公共卫生学院的赵诗雨为论文的第一作者，刘刚教授和潘安教授为共同通讯作者。

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常见慢性疾病和维生素D缺乏全球流行情况

糖尿病、心血管疾病、癌症的患病率在全球范围内呈逐年上升的趋势。维生素D缺乏的定义目前没有统一的标准，研究中较为广泛使用的临界值是血清25(OH)D水平<50 nmol/l，血清25(OH)D水平<25或30 nmol/l则被定义为严重缺乏。目前尚缺乏数据展现全球维生素D缺乏情况。有研究提示，在全球不同地区中，维生素D缺乏患病率在24%~49%之间。

维生素D来源与代谢

维生素D的主要存在形式包括维生素D2和维生素D3。维生素D2主要来源于植物性食物，如真菌。而维生素D3主要来自皮肤中7-脱氢胆固醇在紫外线照射下转化生成。维生素D在血液循环中由维生素D结合蛋白携带运输，到达靶组织。维生素D在肝、肾中进一步活化，分别生成25(OH)D（主要运输形式）和1,25-(OH)2D（活性形式）。过剩的1,25-(OH)2D可以在24-羟化酶（CYP24A1）的作用下生成1,24,25-(OH)3D，进而通过尿液排泄；其前体物25(OH)D则转化成非活性形式24,25-(OH)2D。此外，所有维生素D代谢产物均可以在C3位点发生差向异构化（Epimerization），降低维生素D与维生素D结合受体（Vitamin D receptor，VDR）结合的亲和力。

▲图1 维生素D主要来源与代谢

维生素D和常见慢性疾病关联的潜在机制

维生素D与常见慢性疾病的关联机制尚未完全阐明。VDR是靶细胞中与维生素D作用的主要位点。1,25-(OH)2D与VDR结合形成VDR复合体，进而调节靶基因的表达。研究显示，VDR基因敲除的小鼠表现出炎症、胰岛素抵抗以及肾素-血管紧张素系统活性上调等系列病理改变。此外，CYP27B1是25(OH)D转化为1,25(OH)2D的关键酶，在健康人群中，CYP27B1在肾脏以及胎盘中表达。研究发现，在疾病状态下，比如感染、结节病、克罗恩病以及某些癌症等，巨噬细胞也可以生成CYP27B1。

其次，维生素D还可以通过调节钙稳态以及肠道菌群进而参与调节慢性疾病的发生发展。而且，有研究报道维生素D可促进细胞分化与凋亡，抑制肿瘤细胞繁殖、抑制血管生成，从而改善肿瘤微环境。此外，研究显示免疫细胞可表达VDR以及维生素D激活酶，说明免疫细胞可以生成并与活性维生素D反应。

▲图2 维生素D和常见慢性疾病关联的潜在机制

总结与展望

基于目前的研究，维生素D与常见慢性疾病之间的关联仍存在争议。观察性研究大多发现了维生素D与常见慢性疾病风险降低存在显著关联，然而孟德尔随机化研究和随机对照试验结果并不一致。需要指出的是，进一步完善当前研究中存在的不足，可为阐明维生素D在预防常见慢性疾病发生发展中的作用提供更充分的证据。

由于可能存在反向关联以及潜在混杂因素，观察性研究所建立的关联一直受到质疑。例如，在疾病状态下个体可能出现营养不良以及户外光照时间减少，这可能导致体内维生素D水平降低，从而造成潜在的反向关联；此外，维生素D水平受膳食因素、体育锻炼水平以及健康状况的影响，这些因素可能使关联关系产生偏倚。值得注意的是，有研究显示维生素D水平维持在某一范围内的个体疾病发生风险降低。因此，维生素D水平的长期变异性也值得进一步探索。

孟德尔随机化研究可应用于观察性研究中的因果推断，同时避免混杂因素的干扰。统计学效力是孟德尔随机化研究的重要考量因素。当前大多研究中的工具变量对血清25(OH)D变异的解释度仅为2~5%，这可能会导致统计学效力降低，增加假阴性的可能。因此，需要在不同种族人群中开展更多大规模的全基因组关联分析，增加可预测血清25(OH)D水平的遗传变异数目。除此以外，患病率较低的结局其病例数有限，这也可能会导致检测统计学显著性的效力减弱。其次，遗传预测的血清25(OH)D水平与常见慢性疾病之间的关联仍可能因多效性和潜在混杂而产生偏倚。另外，运用于非线性孟德尔随机化研究的统计学方法需要进一步优化及验证。最后，目前较多大规模孟德尔随机化研究基于欧洲人群，因此，需要在其他人群中去探讨这些关联。

此外，目前大多随机对照临床试验发现维生素D补充对于预防常见慢性疾病几乎没有效果或是较为微弱，但这些研究的事后分析提示需要进一步分析未观察到显著效应背后的原因。首先，当前研究中大多参与者基线维生素D水平充足，因此，维生素D补充可能没有明显健康效应。而针对维生素D缺乏或不足的人群，维生素D补充对常见慢性疾病的预防作用值得进一步探索。第二，出于伦理原因，大多干预研究并未限制对照组在研究之外的维生素D补充，这也可能会使得干预措施与结局之间的关联减弱；第三，年龄、种族、饮食习惯、肥胖以及遗传背景等因素可能会影响基线以及干预后达到的维生素D水平，因此，在设计相关干预研究时应考虑上述因素，从而识别对维生素D补充敏感的潜在人群。第四，志愿者依从性和干预时长同样会影响研究结果的准确性。最后，部分研究使用大剂量维生素D补充，远高于临床指南推荐剂量，其安全性有待进一步阐明。

本文参考文献（上线划动查看）

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论文作者介绍

潘安 

教授

潘安，华中科技大学教授，博导，公共卫生学院院长。国家杰出青年基金获得者。长期从事流行病学研究，在糖尿病和心血管病等重大慢病的病因和转归研究上取得了一系列创新性成果，为制定慢性病防控对策提供高级别科学证据。以通讯或第一作者（含共同）在N Engl J Med、JAMA、BMJ等期刊发表170余篇SCI论文。中华预防医学会流行病学分会委员、中国营养学会基础营养分会副主委和营养流行病分会副主委，Lancet Commission on Obesity、Lancet Commission on Diagnosis Criteria of Clinical Obesity、EAT-Lancet 2.0等柳叶刀专业委员会委员，Lancet Diabetes & Endocrinol期刊国际顾问委员会成员。

刘刚  

教授

刘刚，华中科技大学同济医学院公共卫生学院教授，博导，院长助理。获选湖北省百人计划、湖北省杰青。主要从事2型糖尿病、心血管疾病等慢性病流行病学以及干预研究。主持国家重点研发计划课题、国家自然科学基金面上项目等。在国际权威期刊发表SCI论文140余篇，其中以通讯或第一作者(含共同)在Lancet Diabetes Endocrinol、Lancet Healthy Longev、Nat Hum Behav、JACC、Circ Res、Diabetes Care、PLoS Med等发表70余篇。担任中国营养学会理事、湖北省预防医学会糖尿病预防与控制专委会副主任委员等。

相关论文信息

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▌论文标题：

Vitamin D and major chronic diseases

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043276024001127

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tem.2024.04.018

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